Basi
genetiche della morte cardiaca improvvisa
Silvia G. Priori, Raffaella Bloise
Cardiologia Molecolare, Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Introduzione
La sindrome del QT lungo
La sindrome di Brugada
Conclusioni
La sindrome del QT lungo
Aritmie letali in un cuore sano
La
sindrome del QT lungo (LQTS) è una patologia familiare
caratterizzata da prolungamento dell'intervallo QT all'ECG
di superficie e da aritmie ventricolari potenzialmente letali,
stress-dipendenti, che si generano in assenza di anomalie
strutturali cardiache.
Dalle basi fisiopatologiche al substrato genetico
Negli anni '80 fu ipotizzato che, alla base della LQTS fosse
un difetto intracardiaco sconosciuto in grado di rendere
il cuore elettricamente instabile e vulnerabile durante attivazione
adrenergica1. Negli anni '90 l'utilizzo sempre maggiore delle
tecniche di biologia molecolare ha portato ad una svolta
decisiva nella comprensione della malattia. Nel 1991 Keating
(2) dimostrò l'esistenza
di un'associazione statisticamente molto significativa (odds
score>15) tra la presenza di sindrome del QT lungo ed
alcuni marcatori molecolari localizzati sul braccio corto
del cromosoma 11. Questi dati suggerivano che un gene (allora
ancora ignoto), localizzato sul cromosoma 11, era la causa
della malattia.
Studi successivi dimostrarono che altri geni erano coinvolti nella malattia
e, in particolare, che tali geni erano localizzati sul braccio lungo del cromosoma
7 (7q35-36) (3), sul braccio corto del cromosoma
3 (3p21-24) (3) e sul braccio lungo del cromosoma
4 (4q25-27) (4).
Nel 1995 fu compiuto il passaggio decisivo che portò all'identificazione
del primo gene e della proteina implicata nella genesi della sindrome del QT
lungo: questo gene, situato sul cromosoma 7, si chiama HERG e codifica per
il canale del potassio che conduce la corrente Ikr (5).
Nello stesso anno si identificò il gene SCN5A sul cromosoma 3, codificante
per la subunità a del canale del sodio (6).
All'inizio dell'anno successivo si individuò anche il gene-malattia
situato sul cromosoma 11: KvLQT1, codificante per il canale del potassio che
conduce la corrente Iks (7).
Gli ultimi due geni-malattia identificati sono stati KCNE1 e KCNE2, localizzati
sul cromosoma 218,9. A tutt'oggi vi è la certezza che, oltre al gene
candidato sul cromosoma 4, non ancora identificato, esistano altri geni malattia
ancora ignoti.
Rapporto genotipo-fenotipo nella LQTS
Alla
luce delle attuali conoscenze sulla LQTS è possibile
muovere i primi passi verso l'integrazione fra clinica e
genetica della malattia, con lo scopo di definire le caratteristiche
fenotipiche di ciascuna variante molecolare. La descrizione
del rapporto genotipo-fenotipo ha ridefinito gli aspetti
elettrocardiografici, i fattori scatenanti le aritmie, ("triggers")
e la prognosi nei pazienti affetti dai diversi difetti genetici.
Il primo aspetto gene-specifico che è stato identificato
riguarda il rapporto tra il difetto molecolare (genotipo)
e pattern elettrocardiografico
(fenotipo) (10). Da questo studio è emerso
che i pazienti portatori del difetto sul gene SCN5A (canale del sodio cardiaco)
hanno il tratto ST marcatamente prolungato e onde T appuntite o piccole. I
pazienti con difetto su HERG e KvLQT1 (entrambi canali che conducono potassio)
hanno l'intervallo QTc moderatamente allungato e la peculiare caratteristica
elettrocardiografica è la presenza, nei primi, di onde T di bassa ampiezza
con distorsioni marcate del profilo (notches), nei secondi di onde T di maggior
durata e con morfologia "a larga base".
Recenti dati clinici hanno dimostrato che anche i fattori scatenanti gli eventi
aritmici sono differenti a seconda della variante genetica implicata.
I pazienti LQT1 in condizione di stress fisico presentano un prolungamento
dell'intervallo QT e sono a maggior rischio di eventi cardiaci, che si manifestano
soprattutto durante attività fisica. I pazienti affetti dalla variante
LQT2 della sindrome hanno una ridotta corrente Ikr, sono spesso in grado di
adeguare il QT sotto sforzo e hanno una lieve tendenza ad aumentare il QTc
durante la notte: questi soggetti manifestano torsioni di punta in una percentuale
maggiore dei casi al risveglio per stimoli acustici o per emozioni improvvise.
I pazienti LQT3 adeguano molto bene il QT durante esercizio fisico, mentre
di notte il QTc si allunga in maniera significativa e questo spiega perché gli
eventi cardiaci si manifestano soprattutto nel sonno o a riposo (11, 12, 13).
La possibilità di stratificare la prognosi sulla base del genotipo è forse
uno dei progetti più difficili, ma anche più ambiti sia dal clinico,
sia dal genetista. Secondo i dati che stanno attualmente emergendo, i portatori
del difetto genetico o "gene carriers" LQT1 e LQT2 sono a maggior rischio di
diventare sintomatici rispetto ai "gene carriers" LQT3 (14);
questi ultimi, tuttavia, hanno il loro stesso tasso di mortalità. Questo
significa che i portatori della mutazione su SCN5A hanno una minor incidenza
di eventi cardiaci, ma questi tendono ad essere più frequentemente mortali
aritmie (4) (alta letalità) rispetto
a quelli che si verificano nei portatori degli altri due difetti genici. Tale
informazione è fondamentale per la stratificazione
del rischio, perché suggerisce al clinico un approccio più aggressivo
nel trattamento dei portatori asintomatici di difetti del canale del sodio
rispetto ai portatori asintomatici dei difetti a carico di altri geni. Da questi
dati si evidenzia come oggi sia divenuto fondamentale eseguire l'analisi genetica
in tutti i pazienti affetti da sindrome del QT lungo: l'analisi genetica si
pone, quindi, come un complemento della valutazione clinica nei pazienti affetti
da malattie genetiche cardiache.
I primi passi verso lo sviluppo di una terapia gene-specifica
Un
ulteriore obiettivo ambizioso è rappresentato
dalla possibilità di individuare una terapia specifica
mirata per ciascun difetto genetico. Esistono già incoraggianti
evidenze sperimentali (15)
e studi clinici preliminari (16)
che stimolano a proseguire l'attività di studio in
questa direzione.
- Terapia gene-specifica per i portatori di difetto genetico
a carico del canale del sodio
Sulla base dell'osservazione
che il difetto su SCN5A causa un'alterazione dell'inattivazione
del canale del sodio
cardiaco e quindi l'ingresso di "troppo" sodio nella cellula, è stato
sviluppato un modello cellulare che replica, in vitro, le
alterazioni presenti nei pazienti affetti da LQT317. In questo
modello si è valutata l'ipotesi che un bloccante del
canale del sodio (quale ad esempio i farmaci antiaritmici
mexiletina e flecainide) possa indurre nelle "cellule LQT3" una
normalizzazione della durata del potenziale d'azione. L'ipotesi è stata
clinicamente confermata in pazienti portatori di difetti
a carico del canale del sodio cardiaco (16, 17):
in questi pazienti la somministrazione di mexiletina portava
ad una normalizzazione dell'intervallo QT.
È attualmente in corso uno studio clinico controllato per valutare se
i bloccanti dei canali del sodio siano in grado non soltanto di normalizzare
l'intervallo QT, ma anche di prevenire l'insorgenza di tachiaritmie ventricolari.
- Terapia gene-specifica per i portatori di difetto genetico
a carico del canale del potassio HERG
Dati
preliminari hanno suggerito come il difetto del gene
HERG possa essere contrastato innalzando i livelli
plasmatici di potassio. A livello clinico è stato
evidenziato come, in un ristretto numero di pazienti LQT2,
la somministrazione
di integratori di potassio associati ad un diuretico
risparmiatore di potassio (spironolattone), innalzando
la potassiemia di circa 1.5 mEq/L possa portare ad
una normalizzazione l'intervallo QT (18).
Anche in questo caso non è ancora noto se queste
misure terapeutiche, oltre che a ridurre l'intervallo
QT, siano in grado di prevenire l'insorgenza di torsioni
di punta.
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