Prevenzione della patologia cardiovascolare nel diabete: riflessioni sui possibili meccanismi della ridotta efficacia dell'aspirina

A cura di Virgilio Evangelista¹, Licia Totani¹, Serenella Rotondo¹, Roberto Lorenzet², Gianni Tognoni³, Giorgia De Berardis³, Antonio Nicolucci^3
1Laboratorio di Biologia e Farmacologia Vascolare; ²Unità di Aterosclerosi e Trombosi “A. Taticchi”; ³Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro (CH)

Introduzione
Le evidenze cliniche della minore efficacia dell'aspirina nei pazienti diabetici
Possibili meccanismi alla base dell'inefficacia farmacologica dell'aspirina
Statine
ACE-inibitori
Tiazolidinedioni
Conclusioni
Bibliografia

Le complicanze macrovascolari rappresentano la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2. L'aspirina riduce il rischio di eventi in un ampio spettro di pazienti con patologie vascolari in prevenzione secondaria e in alcuni sottogruppi in prevenzione primaria. Tuttavia, sebbene raccomandata dalle linee-guida esistenti, l'efficacia clinica dell'aspirina a basse dosi nei pazienti con diabete sembra essere sostanzialmente inferiore rispetto agli individui senza diabete, sia negli studi di prevenzione primaria che secondaria. In questa review saranno analizzati i possibili meccanismi alla base della ridotta efficacia clinica dell'aspirina nel diabete. Sarà anche discusso il ruolo di alcune classi di farmaci che potrebbero interferire con i meccanismi patologici coinvolti in questa condizione e che pertanto potrebbero migliorare l'efficacia antitrombotica dell'aspirina nei pazienti con diabete.

Introduzione

L'associazione tra diabete e patologie cardiovascolari (CV) è ormai nota. Le complicanze macrovascolari rappresentano infatti la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2. In aggiunta ai tradizionali fattori di rischio CV come la dislipidemia, l'obesità e l'ipertensione che sono più comuni nei pazienti diabetici, le alterazioni metaboliche che caratterizzano il diabete come l'iperglicemia, l'iperinsulinemia e l'insulino-resistenza, i prodotti terminali di glicosilazione avanzata (AGEs - Advanced Glycosilation Endproducts) e l'aumentato stress ossidativo possono determinare disfunzioni a livello delle cellule endoteliali, delle piastrine, e dei leucociti circolanti. Tutte queste disfunzioni contribuiscono alla patogenesi della malattia vascolare nei pazienti diabetici (1), rendendo difficile la gestione clinica delle sue complicanze. Infatti, mentre la correlazione tra complicanze microvascolari e iperglicemia è stata chiaramente dimostrata, l'effetto di uno stretto controllo metabolico sulle complicanze macrovascolari rimane ancora da chiarire (2). I soggetti con glicemia a digiuno normale e elevata glicemia dopo carico orale di glucosio (impaired glucose tolerance) presentano inoltre un rischio doppio di eventi CV (3).
Strategie terapeutiche aggiuntive sono pertanto necessarie per combattere il rischio CV nei pazienti con diversi stadi di alterazioni del metabolismo glucidico.

Le evidenze cliniche della minore efficacia dell'aspirina nei pazienti diabetici

L'uso dell'aspirina a basse dosi nei pazienti diabetici è raccomandato dalle linee-guida esistenti (4, 5), ma nonostante il consenso generale, le evidenze a supporto di queste raccomandazioni sono sorprendentemente scarse. La sola evidenza utilizzata a sostegno dell'efficacia dell'aspirina nella prevenzione primaria degli eventi CV nei soggetti con diabete deriva dal Physicians' Health Study, che mostra una riduzione del 60% nel rischio di infarto del miocardio (6). Tuttavia, tale riduzione non era statisticamente significativa a causa del limitato numero di eventi (11/275 nel gruppo trattato con aspirina vs. 26/258 nel gruppo trattato con placebo; p = 0.22). I risultati inoltre si riferiscono solo alla popolazione maschile, arruolata nei primi anni ottanta, periodo in cui non erano disponibili altre terapie efficaci per la prevenzioni delle patologie CV (i.e. ACE-inibitori, statine). Osservazioni più recenti indicano che i soggetti affetti da diabete potrebbero rappresentare un gruppo di pazienti in cui la percentuale di individui che non beneficiano dell'effetto cardioprotettivo dell'aspirina è più ampia che nei soggetti senza diabete. Infatti, i risultati di una meta-analisi sull'efficacia della terapia antiaggregante nella prevenzione degli eventi CV maggiori hanno mostrato un chiaro beneficio della terapia antiaggregante per l'intera popolazione di oltre 140.000 soggetti (riduzione del 22% nel rischio degli eventi cardiovascolari maggiori) ma nessun beneficio statisticamente significativo è stato documentato nel sottogruppo di circa 5000 soggetti con diabete (riduzione del rischio del 7%) (7). Inoltre, i risultati relativi all'aspirina nei soggetti diabetici derivavano principalmente dallo studio ETDRS, il solo condotto in modo specifico sulla popolazione diabetica. In questo studio, che includeva 3.711 pazienti con e senza pregressa patologia CV, il trattamento con una dose giornaliera di 350 mg di aspirina per una durata media di 5 anni era associato ad una riduzione non significativa del 9% degli eventi vascolari gravi (mortalità CV, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale) (8). Più recentemente, un'analisi dello studio PPP (Primary Prevention Project) (9) effettuata su un sottogruppo di oltre 1.000 soggetti con diabete ha mostrato come l'aspirina a basse dosi riduca solo marginalmente il rischio di eventi cardiovascolari maggiori dopo 3 anni di follow-up (RR = 0,90; IC95% 0,50-1,62) (10). Questi risultati suggeriscono fortemente una ridotta efficacia farmacologica dell'aspirina nel diabete.
Il diabete è spesso associato ad altri fattori di rischio CV, come l'ipertensione e l'ipercolesterolemia. È stato recentemente suggerito che l'aspirina potrebbe essere meno efficace nei soggetti con pressione sistolica maggiore di 145 mmHg (11). Per quanto riguarda l'ipercolesterolemia, è stato dimostrato essere associata con una ridotta risposta delle piastrine all'azione dell'aspirina (12). Una minore efficacia dell'aspirina in presenza di elevati valori di colesterolo totale è stata inoltre descritta nel Physicians' Health Study6 e nel Thrombosis Prevention Trial (11).

Possibili meccanismi alla base dell'inefficacia farmacologica dell'aspirina

L'evidenza di una ridotta efficacia farmacologica dell'aspirina, in alcuni pazienti, ha portato ad ipotizzare l'esistenza del fenomeno di “resistenza all'aspirina” (13-17).
Il reale significato clinico di questo fenomeno nella patologia CV rimane controverso a causa della mancanza di definizioni standardizzate, di metodiche di rilevazione specifiche e di studi clinici appropriati, così come rimangono ignoti al momento attuale il o i meccanismi biologici che lo determinano.
Tuttavia, studi recenti indicano che l'aspirino resistenza, definita sia come ridotta capacità di prevenire l'attivazione piastrinica in test in vitro (16) sia come ridotta capacità di inibire la sintesi di trombossano A₂ (TxA₂), il prodotto dell'enzima “target” dell'aspirina, la cicloossigenasi-1 (COX-1), in vivo (15), possa identificare pazienti con una maggiore probabilità di eventi CV, nonostante il trattamento con aspirina.
La mancata efficacia dell'aspirina potrebbe dipendere da motivi esterni, come la scarsa compliance o il dosaggio insufficiente. Tuttavia, la compliance è solitamente molto controllata negli studi clinici, e alti dosaggi di aspirina sembrano non essere più efficaci dei bassi dosaggi nei soggetti diabetici. Infatti sono stati ottenuti risultati simili nello studio ETDRS, in cui è stato utilizzato un dosaggio di 650 mg (8), e nello studio PPP che ha invece testato basse dosi di aspirina (10). Di conseguenza, nel tentativo di comprendere i meccanismi della ridotta efficacia del farmaco nei soggetti diabetici, appare più ragionevole focalizzare l'attenzione sul suo meccanismo d'azione.
Due cause intrinseche al meccanismo d'azione dell'aspirina potrebbero essere responsabili della riduzione dell'effetto farmacologico atteso:

• un contesto trombogenico che porta alla formazione del trombo attraverso meccanismi che non richiedono né l'amplificazione dell'attivazione piastrinica, né la vasocostrizione mediata da TxA₂;
• l'incapacità dell'aspirina di sopprimere adeguatamente la produzione di TxA₂ a causa del coinvolgimento della COX-2 insensibile all'aspirina come fonte addizionale di TxA₂ o a causa di una ridotta sensibilità di isoforme della COX-1.

1. Determinanti del contesto trombogenico nella placca aterosclerotica dei soggetti con diabete

Il ruolo della disfunzione endoteliale e la reazione infiammatoria
Gli stimoli trombogenici sono generati dall'interfaccia tra la parete vascolare danneggiata e il circolo sanguigno. Il grado di disfunzione endoteliale e il processo infiammatorio nella placca aterosclerotica rappresentano i determinanti fondamentali di un equilibrio tra fattori pro- e antitrombotici e possono, quindi, essere plausibilmente responsabili della ridotta efficacia antitrombotica dell'aspirina.
La patologia macrovascolare diabetica è caratterizzata da un'accelerata progressione dell'aterosclerosi accompagnata da una maggiore incidenza di complicanze. Inoltre, le componenti infiammatorie sembrano essere maggiormente rappresentate nelle placche aterosclerotiche dei pazienti diabetici rispetto ai soggetti non diabetici. La disfunzione endoteliale e l'infiammazione possono giocare un ruolo chiave nella fase iniziale e nella progressione della malattia macrovascolare diabetica (1). Recentemente, diversi studi hanno mostrato che livelli sistemici di markers infiammatori, possono predire il rischio cardiovascolare. Markers infiammatori e citochine circolanti sono particolarmente elevati nei soggetti diabetici e si sono dimostrati essere anche predittori dello sviluppo di diabete, rafforzando il concetto che l'infiammazione vascolare sub-clinica rappresenta una componente della condizione pre-diabetica.
Diversi fattori specifici della condizione diabetica comprendenti l'iperglicemia, l'iperinsulinemia e l'insulino-resistenza, l'aumentato stress ossidativo e i prodotti di glicosilazione avanzata (AGEs), possono indurre la disfunzione endoteliale correlata al controllo alterato del tono vasale endotelio dipendente o il fenotipo infiammatorio delle cellule endoteliali. Infatti, in modelli diabetici animali e nell'uomo è stata dimostrata una alterata vasodilatazione endotelio dipendente, dovuta ad un rilascio ridotto dei fattori di rilasciamento di derivazione endoteliale compreso l'ossido nitrico (NO) e la prostaciclina (18).
Inoltre, evidenze sperimentali indicano che l'iperglicemia, l'iperinsulinemia, l'aumentato stress ossidativo e gli AGEs possono up-regolare direttamente una varietà di reazioni infiammatorie umorali e cellulari (19), che giocano un ruolo importante nell'aterotrombosi (20). Alla up-regolazione di marcatori di un fenotipo infiammatorio, nei soggetti con diabete, si accompagna un incremento dei fattori trombogenici circolanti. Infatti, la funzione piastrinica è aumentata e il bilancio tra fattori pro-coagulanti e pro-fibrinolitici è alterato come conseguenza di aumentati livelli del fattore di von Willebrand, dei fattori VII e VIII e dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), i leucociti sono attivati e rilasciano aumentate quantità di radicali liberi (reactive oxygen species – ROS), e microparticelle di membrana carriers di attività procoagulante.
In pazienti con diabete, inoltre, è stata riportata un'elevata espressione di Fattore Tissutale (TF), il principale fattore d'innesco della coagulazione espresso da monociti-macrofagi e delle cellule endoteliali. È plausibile ipotizzare che, nel paziente diabetico, tutti questi fattori concomitanti contribuiscano a creare un contesto trombogenico scarsamente sensibile all'effetto antitrombotico dell'aspirina.

Il ruolo delle piastrine
Le piastrine hanno un ruolo determinante nell'aterotrombosi, e una ridotta risposta piastrinica, in vitro, all'effetto anti-aggregante dell'aspirina è stata utilizzata per definire il fenomeno dell'aspirino resistenza (16). Da molti anni è noto che i livelli del metabolita urinario del TxA₂, indice di attivazione piastrinica in vivo, sono particolarmente elevati nel diabete. Numerosi studi sperimentali, recentemente riesaminati da Vinik et al. (21), indicano l'esistenza di anomalie funzionali nelle piastrine di soggetti diabetici. In particolare, i primi lavori hanno evidenziato una aumentata aggregabilità delle piastrine di soggetti diabetici e la condizione di insulino resistenza del diabete tipo-2 è stata proposta quale meccanismo responsabile di aumentata risposta piastrinica. L'insulina riduce la risposta piastrinica a differenti agonisti. Questo effetto dell'insulina è annullato negli individui obesi con e senza diabete di tipo 2, suggerendo che l'insulino resistenza possa anche influenzare le piastrine determinando una aumentata attivabilità. Questo suggerisce anche che le alterazioni piastriniche possono essere differenti nel diabete di tipo 1 e di tipo 2.
Non solo l'insulino resistenza ma anche l'iperlipidemia è associata ad una aumentata risposta piastrinica in vitro e in vivo, e pazienti con patologie CV, che mostrano una scarsa risposta piastrinica all'aspirina nei test di aggregazione in vitro, presentavano concentrazioni significativamente più alte di colesterolo totale e LDL rispetto ai pazienti con una buona sensibilità (12).
Recentemente Gum et al. (14) hanno analizzato l'incidenza dell'aspirino resistenza definita come ridotta sensibilità all'effetto antiaggregante dell'aspirina, in una coorte di 325 pazienti con patologia CV stabile che assumevano aspirina (325 mg/die). In questo gruppo di pazienti, il 5,5% erano aspirino resistenti. Tuttavia, non vi era differenza nella sensibilità all'aspirina tra le piastrine di pazienti con e senza diabete. Più recentemente Watala et al. (17), hanno riportato una ridotta sensibilità all'aspirina di piastrine di soggetti diabetici, rispetto a soggetti sani, che correlava con il grado di controllo metabolico. Di conseguenza un'alterazione del complesso “cross-talk” tra gli elementi circolanti coinvolti nella formazione del trombo, in particolare le piastrine e i leucociti, e la parete del vaso, sembra essere il fattore che plausibilmente determina la ridotta efficacia anti-trombotica dell'aspirina nel diabete (Figura 1).

2. Inadeguata soppressione della produzione di TxA₂

Meccanismi della sintesi di TxA₂ aspirino insensibili
La ridotta sensibilità all'aspirina potrebbe coinvolgere anche la produzione di TxA₂ tramite meccanismi biosintetici insensibili all'azione dell'aspirina (22). La COX-2, un enzima inducibile principalmente espresso nei monociti-macrofagi in seguito a stimolo infiammatorio, è il candidato principale quale fonte di TxA₂ insensibile all'aspirina. Monociti isolati da pazienti diabetici mostrano una aumentata capacità di sintesi di TxA₂ in seguito a stimolazione ex vivo, ed è stato recentemente dimostrato che alte concentrazioni di glucosio determinano in vitro, nelle cellule endoteliali, una aumentata espressione della COX-2, una ridotta attivazione della NO sintetasi e alterazione della sintesi dei prostanoidi in favore della TxA₂ rispetto alla PGI₂.
Sebbene sia stata descritta l'espressione di COX-2 nelle piastrine, la rilevanza metabolica di questo enzima rimane incerta. Nessun dato relativo all'espressione della COX-2 nelle piastrine di soggetti con diabete è disponibile.
Riassumendo, le evidenze cliniche e sperimentali indicano che, nei diabetici, probabilmente a causa della coesistenza di fattori patogenetici tradizionali e specifici, la reazione infiammatoria della placca aterosclerotica e delle cellule circolanti, potrebbe creare un contesto locale trombogenico in cui un blocco della COX-1 tramite l'aspirina non modifichi in modo clinicamente rilevante la formazione del trombo. Inoltre, un tale contesto infiammatorio potrebbe contribuire alla sintesi di TxA₂ insensibile all'azione dell'aspirina (Figura 1).
È pertanto plausibile ipotizzare che interventi farmacologici capaci di modificare la condizione infiammatoria potrebbero migliorare anche l'efficacia dell'aspirina.

Come modificare il contesto infiammatorio
Le evidenze disponibili indicano che agendo sui fattori di rischio come l'ipercolesterolemia, l'ipertensione e l'insulino resistenza mediante l'uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), fibrati, ACE-inibitori, beta-bloccanti e tiazolidinedioni (TZD), si ottiene un miglioramento significativo dei marker dell'infiammazione e della disfunzione endoteliale. Inoltre, recenti dati sperimentali indicano che attraverso azioni pleiotropiche, indipendenti dall'effetto sui targets tradizionali, alcune classi di farmaci potrebbero anche agire direttamente sui meccanismi dell'infiammazione, che sono implicati nella patogenesi, progressione, e nelle complicanze dell'aterosclerosi e del diabete.
In questa sede focalizzeremo la nostra attenzione sul ruolo delle statine, degli ACE-inibitori e dei TZD. In effetti, negli ultimi anni si è accumulata una notevole mole di dati clinici e sperimentali a supporto di un effetto di queste classi di farmaci su target multipli, riducendo in questo modo gli eventi infiammatori a carico della parete vascolare potenzialmente responsabili della ridotta efficacia clinica dell'aspirina (23-25) (Figura 2).

Statine

L'efficacia delle statine nella prevenzione primaria e secondaria delle patologie coronariche è stata dimostrata in diversi studi clinici su larga scala. Recenti evidenze suggeriscono che i benefici clinici ottenuti con la terapia con statine potrebbero andare oltre il loro effetto sui livelli di colesterolo e potrebbero coinvolgere un potenziale effetto antiifiammatorio. I siti della rottura della placca sono spesso i siti della reazione infiammatoria. In modelli sperimentali in primati la terapia con statine ha determinato una riduzione significativa del numero di macrofagi, della quantità di interleuchina-1β e del TF e dei livelli di VCAM-1 sull'endotelio delle lesione aterosclerotiche (26). Riducendo la reazione infiammatoria nelle lesioni aterosclerotiche, il trattamento con statine potrebbe migliorare la stabilità di placca nell'uomo.
Studi sperimentali supportano il concetto che l'effetto antiinfiammatorio delle statine sia mediato dall'inibizione delle funzioni infiammatorie-trombogeniche nei leucociti e dal miglioramento della disfunzione endoteliale (23). In particolare, le statine sono dei potenti inibitori dell'espressione e della funzione delle molecole di adesione nei leucociti, riducendo in questo modo l'adesione leucocitaria alle cellule endoteliali in vitro, e il reclutamento leucocitario nei modelli animali. Le statine aumentano inoltre l'espressione dell'NO sintasi endoteliale, e riducono l'espressione del TF nei monociti umani e in cellule endoteliali in coltura. Gli effetti biochimici che sottendono a questi effetti cellulari delle statine rimangono in gran parte sconosciuti. L'inibizione della funzione di alcune proteine di segnale appartenenti alla famiglia delle GTPasi monomeriche è stata chiamata in causa per spiegare gli effetti inibitori delle statine sulla funzioni cellulari infiammatorie, comprese: l'adesione leucocita-cellula endoteliale, l'espressione dell'NO sintasi endoteliale, l'espressione del TF nei monociti umani, e nelle cellule endoteliali in coltura.
Studi clinici hanno mostrato che le statine riducono gli eventi CV in individui con diabete. Infatti, nei pazienti diabetici, allo stesso modo dei soggetti senza diabete, l'efficacia delle statine sulla dislipidemia è affiancata dagli effetti positivi sulla funzione vascolare e sui marker della risposta infiammatoria (27), suggerendo che questi farmaci possono migliorare la risposta vascolare nel contesto aterotrombotico del diabete. In conclusione l'azione inibitoria delle statine su varie componenti patogenetiche della malattia vascolare, ivi compresi gli effetti sulle componenti infiammatorie dell'aterosclerosi, potrebbe ripristinare l'attesa risposta clinica all'aspirina nei diabetici.

ACE-inibitori

Ci sono sempre più evidenze sull'efficacia degli ACE-inibitori nella riduzione del rischio CV in soggetti con diabete. Studi sperimentali su modelli animali e sull'uomo hanno dimostrato che l'inibizione dell'ACE riduce in modo significativo la disfunzione endoteliale associata all'aterosclerosi (28). Uno dei maggiori effetti negativi dell'attivazione del recettore di tipo 1 dell'angiotensina II sulle cellule endoteliali e sulle cellule della muscolatura liscia vascolare (vascular smooth muscle cells – VSMC) è dato dall'aumento della formazione di specie reattive dell'ossigeno. Un'alterazione del bilancio tra NO e specie reattive dell'ossigeno è considerata un meccanismo patogenetico importante mediato dall'angiotensina II (29). Inoltre, l'angiotensina II, il recettore AT1 e l'ACE sono espressi nei macrofagi della placca aterosclerotica coronarica di pazienti con angina instabile e nelle cellule endoteliali, nelle VSMC, e nelle cellule infiammatorie delle lesioni aterosclerotiche carotidee, suggerendo un possibile ruolo dell'ACE nello sviluppo e nella progressione dell'aterosclerosi. Infatti, l'angiotensina induce la sintesi e il rilascio dell'IL-6, che si co-localizza con l'angiotensina II, il recettore AT1, e l'ACE nei macrofagi della placca aterosclerotica coronarica. In accordo con queste osservazioni è stato evidenziato che il trattamento con ACE-inibitori riduce i livelli circolanti di “monocyte chemoattractant protein-1” (MCP-1), una delle più importanti citochine chemiotattiche per i monociti, e di TF in pazienti con pregresso infarto del miocardio. Infatti, la sintesi di TF nei monociti e nelle cellule endoteliali stimolata da endotossine o citochine infiammatorie è incrementata dall'angiotensina II, e, di converso, inibita dagli inibitori competitivi del suo recettore AT1, il che indica che l'inibizione dell'ACE può prevenire l'aumentata trombogenicità mediata dal TF nel sito delle lesioni atrosclerotiche.
Studi su modelli animali supportano il ruolo del blocco dell'angiotensina II nell'indurre la regressione o nel ridurre la progressione dell'aterosclerosi; tuttavia, questo effetto potenziale degli ACE-inibitori non è stato riscontrato in nodo consistente negli sudi clinici.

Tiazolidinedioni

Sebbene inizialmente identificati come importanti regolatori dei processi metabolici negli adipociti e negli epatociti, recenti dati sperimentali hanno stabilito che l'attivazione dei Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs) da parte di ligandi naturali può interrompere numerose risposte infiammatorie nelle cellule endoteliali, nella VSMC, nei monociti circolanti e nei macrofagi a livello del sito della placca aterosclerotica (30). I PPARs rappresentano il bersaglio molecolare dei tiazolidinedioni (TZD).
Il legame dei PPARs da parte dei TZD determina l'inibizione della proliferazione e migrazione delle VSMC, un importante evento della risposta vascolare al danno, in vitro e in vivo, inibisce la produzione delle citochine infiammatorie da parte dei monociti-macrofagi in vitro, e riduce l'espressione delle molecole di adesione nelle cellule endoteliali in coltura e l'adesione dei leucociti in vitro.
Il trattamento con troglitazone inoltre ha ridotto l'accumulo di monociti-macrofagi nelle placche aterosclerotiche dei topi mancanti dell'apoE e ha inibito lo sviluppo dell'aterosclerosi nei topi mancanti del recettore delle LDL. Il troglitazone ha dimostrato efficacia sullo sviluppo dell'aterosclerosi nei conigli WHHL paragonato alla pravastatina; i due farmaci inoltre hanno mostrato un effetto sinergico. Questi dati ottenuti in modelli sperimentali sono stati recentemente supportati da uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 che mostra come il trattamento con TZD sia associato ad una riduzione delle lesioni aterosclerotiche carotidee. Recentemente gli effetti antiinfiammatori dei TZD sono stati ancora più avvalorati dai dati che dimostrano che questi farmaci riducono numerosi markers infiammatori nei pazienti diabetici. Il trattamento con troglitazone ha ridotto del 60% i livelli circolanti di proteina C-reattiva e il rosiglitazone ha ridotto in modo significativo i livelli circolanti di proteina C-reattiva, di metalloproteasi-9 (MMP-9) e di leucociti nei soggetti con diabete di tipo 2. Nello stesso tipo di pazienti, sia il rosiglitazone sia il troglitazone riducono significativamente i livelli circolanti di CD40L, un importante mediatore pro-infiammatorio che gioca un ruolo nello sviluppo dell'aterosclerosi.
I TZD, riducendo il complesso infiammatorio dell'aterosclerosi, potrebbero migliorare la risposta clinica dei pazienti diabetici all'aspirina.

Conclusioni

Sulla base delle evidenze disponibili è ragionevole ipotizzare che:

1. Una up-regolazione della reazione infiammatoria-trombogenica vascolare è responsabile sia dell'aumentato rischio cardiovascolare sia della ridotta efficacia dell'aspirina nei soggetti diabetici.
2. Diverse classi di farmaci, comprese le statine, gli ACE-inibitori e I TZD, con effetti documentati sullo stress ossidativo e sul metabolismo dell'ossido nitrico, sulla coagulazione, sull'infiammazione e l'adesione delle cellule immunitarie all'endotelio vascolare, possono ripristinare l'efficacia antitrombotica dell'aspirina nei soggetti diabetici.

Queste ipotesi devono essere verificate laboratorio e, più urgentemente in studi clinici randomizzati. Questi ultimi dovrebbero, in primo luogo verificare l'efficacia dell'aspirina a basse dosi in popolazioni di soggetti diabetici di adeguate dimensioni, con uno stretto controllo sul metabolismo glucidico e dei fattori di rischio cardiovascolari. L'uso di un disegno fattoriale che includa anche le statine, potrebbe permettere di verificare l'ipotesi che l'efficacia dell'aspirina possa essere migliorata mediante l'uso concomitante di altri farmaci in grado di interferire con quei meccanismi infiammatori, precedentemente discussi, i quali potrebbero giocare un ruolo importante nel determinare a livello della placca e nelle cellule circolanti il contesto trombogenico insensibile all'aspirina.
I risultati di questi studi ci permetterebbero di fare enormi passi avanti sulla conoscenza dell'efficacia delle strategie esistenti per la prevenzione e il trattamento delle complicanze cardiovascolari nei soggetti diabetici.

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Tratto da Ricerca & Pratica, vol. 21, n. 2/2005, Il Pensiero Scientifico Editore, Roma