Recenti studi hanno messo in evidenza un importante ruolo degli estrogeni nella fisiopatologia delle malattie cardiovascolari negli uomini e hanno dimostrato benefici effetti di questi ormoni sul miocardio e sui vasi con attenuazione del rimodellamento cardiovascolare e riduzione della necrosi e dell’apoptosi dei cardiomiociti. A queste osservazioni hanno corrisposto i risultati di recenti studi epidemiologici e clinici che hanno indicato una correlazione tra ridotta concentrazione di estrogeni e aumentato rischio di eventi cardiovascolari nella popolazione generale maschile (1). L’aumento di questo rischio è risultato particolarmente evidente negli uomini anziani. Inoltre in alcune ricerche sperimentali è stato ipotizzato che un alterato metabolismo degli estrogeni e una anomala espressione dei loro recettori possano essere implicati nella fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca (2). D’altra parte è noto che un alterato metabolismo di androgeni, sia gonadali che surrenalici, è presente in uomini con insufficienza cardiaca cronica e ha uno sfavorevole significato prognostico (3). Tutti questi studi hanno portato a ritenere che nei soggetti di sesso maschile, in corso di insufficienza cardiaca, siano presenti sia un alterato metabolismo degli androgeni che un’alterata sintesi e un’alterata degradazione di questi ormoni.

In un recente studio clinico è stata esaminata la correlazione tra concentrazione sierica di estradiolo e mortalità in pazienti di sesso maschile con insufficienza cardiaca e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, secondo l’acronimo d’uso internazionale: “left ventricular ejection fraction”) (4).

Nel periodo dal 1 gennaio 2002 al 31 maggio 2006 sono stati studiati 501 uomini di 58 anni di età media, con insufficienza cardiaca e ridotta LVEF (in media 26,8%), dividendoli in cinque quintili secondo la concentrazione sierica di estradiolo (da <12,90 pg/mL nel 1° quintile a ≥37,40 pg/mL nel 5° quintile) e considerando come valore di riferimento quello tra 21,80 e 30,11 pg/mL del 3° quintile. La concentrazione sierica di estradiolo e di androgeni (testosterone totale e deidroepiandrosterone solfato [DHEA-S]) è stata misurata con metodo immunologico.

È stato osservato che negli uomini con insufficienza cardiaca cronica stabile e ridotta LVEF la correlazione con il livello sierico di estradiolo mostra una curva ad U; infatti sia alti livelli che bassi livelli hanno un significativo valore predittivo di prognosi sfavorevole, indipendentemente dalla presenza dei convenzionali marcatori prognostici e da deficit di androgeni gonadici e surrenali. È stato inoltre rilevato che i pazienti con bassi o alti valori di estradiolo presentano differenti caratteristiche cliniche. Infatti quelli con bassi valori (1° quintile) presentano aumento del testosterone sierico, diminuzione del DHEA-S, più alta classe NYHA (New York Heart Association), prevalente etiologia ischemica dell’insufficienza cardiaca, diminuita concentrazione di emoglobina, riduzione del filtrato glomerulare stimato e ridotta massa grassa totale; inoltre questi soggetti sono stati meno frequentemente trattati con spironolattone, diuretici dell’ansa e digossina e più spesso con diuretici tiazidici. I pazienti del 5° quintile hanno presentato aumento della bilirubinemia e delle aminotransferasi, ridotta natriemia e più frequentemente sono stati trattati con spironolattone. Secondo gli autori queste differenze inducono a ritenere che il meccanismo fisiopatologico della correlazione tra livello di estradiolo e insufficienza cardiaca non sia lo stesso nei differenti quintili.

A questo proposito gli autori ricordano che gli estrogeni esplicano un ruolo importante nella fisiologia e nella fisiopatologia dei soggetti di sesso maschile e un effetto cardioprotettivo. È noto, inoltre, che nel maschio gli estrogeni originano prevalentemente dall’aromatizzazione degli androgeni e che gli adipociti maschili dimostrano un’elevata attività dell’aromatasi con conseguente sintesi di estrogeni e che specifici recettori per gli estrogeni si trovano nel miocardio e nelle pareti vasali.

Gli autori rilevano che studi epidemiologici e clinici sull’uomo e sperimentali su animali, unitamente agli studi su malattie genetiche caratterizzate da deficit di estrogeni (deficit congenito di aromatasi e resistenza agli estrogeni dovuta a mutazioni recettoriali), hanno indotto a ritenere che una deficienza di estrogeni può dare luogo ad anomala maturazione scheletrica, riduzione della massa magra, dismetabolismo glicidico e lipidico e arteriosclerosi prematura nel sesso maschile.
Gli autori riconoscono che non è facile spiegare la correlazione a U della concentrazione sierica di estradiolo con la mortalità negli uomini con insufficienza cardiaca cronica e ridotta LVEF. In questo contesto il problema è quello di stabilire se il livello di estradiolo è in rapporto con le modificazioni che si verificano nell’organismo in corso di progressione dell’insufficienza cardiaca oppure è soltanto un marcatore di questa progressione privo di ruolo patogenetico.

A questo proposito gli autori sottolineano che nel loro studio i pazienti con più alta mortalità presentavano una riduzione della funzione renale e della concentrazione di emoglobina, che possano avere contribuito alla bassa concentrazione di estradiolo (1° quintile) e alla mortalità; per contro, i pazienti del 5° quintile (anche essi con elevata mortalità) hanno presentato segni di danno epatico ed è noto che l’estradiolo è prevalentemente sintetizzato nel tessuto adiposo e metabolizzato nel fegato; da qui la maggiore gravità dell’insufficienza cardiaca di questo gruppo di pazienti.

Secondo un’altra ipotesi è possibile, secondo gli autori, che il basso livello di estradiolo sia dovuto a ridotta attività dell’aromatasi del tessuto adiposo, come sarebbe indicato dal contemporaneo aumento nel siero del testosterone totale dovuto a inibizione della sintesi di estradiolo da parte del testosterone del tessuto adiposo. Gli autori ritengono che l’associazione tra basso livello sierico di estradiolo e riduzione del tessuto adiposo, osservata in uomini con insufficienza cardiaca cronica, possa spiegare alcuni aspetti della cachessia cardiaca, come disfunzione endoteliale e della muscolatura scheletrica, aumentata resistenza vascolare e alta mortalità. In questi pazienti è stato osservato aumento delle aminotransferasi e della bilirubinemia, con riduzione della natriemia. L’aumento del livello di estradiolo rilevato in corso di insufficienza cardiaca (5° quintile) è stato ritenuto, almeno, in parte dovuto ad alterazioni del metabolismo epatico e probabilmente ad aumentata aromatizzazione periferica. Tuttavia gli autori riconoscono che l’origine dell’aumentato livello di estradiolo in circolo negli uomini con insufficienza cardiaca cronica stabile e ridotta LVEF permane ancora sconosciuta.

Per quanto concerne le prospettive terapeutiche derivate da questi studi, gli autori ricordano che basse dosi di estrogeni possono migliorare negli uomini la perfusione miocardica, ma che la risposta terapeutica a questi ormoni dipende dai livelli basali e che, al momento attuale, non vi sono dimostrazioni che consiglino una terapia aggiuntiva con estradiolo in queste condizioni.

Bibliografia

1. Arnlöv J, Pencina MJ, Amin S, et al. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease incidence in men. Ann Intern Med 2006; 145: 176.
2. Mahmodzadeh S, Eder S, Nordmeyer J, et al. Estrogen receptor alpha up-regolation and redistribution in human heart failure FASEB J 2006; 20: 926.
3. Jankowska EA, Biel B, Majda J, et al. Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival. Circulation 2006; 114: 1829.
4. Jankowska EA, Rozentryt P, Ponikowska B, et al. Circulating estradiol and mortality in men with systolic chronic heart failure. JAMA 2009; 301: 1982.

28 ottobre 2009